SÍNDROME DE GOOD, A PROPÓSITO DE UN CASO
GOOD’S SYNDROME: A CASE REPORT
Federico Cisneros,1 Abril
Acosta,2 Estefanía
Scarramberg,2 Carla Ypa,2 Agustín
Diomedi,2 Florencia
Ghegin,2 Javier
Leveroni,2 Tatiana
Pérez,2 Daiana
Gandolfi,3 Agustín
Palazzo,3 Ana
Paternostro,3 Soledad
Sganzetta,4 Patricia
Bogado Pino,4 Cristina
Rosales5
1 Jefe de la residencia de Oncología Clínica del
Hospital de Oncología María Curie, CABA.
2 Residente de oncología del Hospital Municipal de
Oncología María Curie, CABA.
3 Oncólogo del servicio de Internación de Oncología
del Hospital Municipal de Oncología María Curie, CABA.
4 Jefe de la Unidad de Internación de Oncología
Clínica del Hospital Municipal de Oncología María Curie, CABA.
5 Jefe de la División de Medicina del Hospital
Municipal de Oncología María Curie, CABA.
AUTORA PARA CORRESPONDENCIA
María
Soledad Sganzetta. Correo electrónico: soledadsganzetta@hotmail.com
Los autores manifiestan no poseer conflictos de intereses.
Resumen
El
síndrome de Good es una entidad clínica poco frecuente, que consiste en la
asociación de timoma, hipogammaglobulinemia, disminución o ausencia de células
B, disminución de células T e inversión de la relación CD4+/CD8+, lo que
origina un cuadro de inmunodeficiencia. Los pacientes con síndrome de Good
presentan una mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas recurrentes,
principalmente en la vía respiratoria y/o el tracto gastrointestinal. La
timectomía suele ser beneficiosa para otras manifestaciones paraneoplásicas,
como la miastenia gravis o la aplasia celular de la línea roja, pero no se
asocia a mejoría en relación con la hipogammaglobulinemia. Esta condición
presenta mal pronóstico, con alta tasa de mortalidad secundaria a cuadros
infecciosos. Se comunica el caso de una paciente de 59 años portadora de un
timoma e hipogammaglobulinemia, con infecciones sinopulmonares recurrentes
diagnosticada en nuestra institución.
Palabras clave. Síndrome de Good, timoma, hipogammaglobulinemia,
inmunodeficiencia, síndrome paraneoplásico.
Abstract
Good’s syndrome is a rare clinical condition characterized by thymoma,
hypogammaglobulinemia, low-count or absent B-cells, decreased T-cells, and
inverted CD4+/CD8+ T-cell ratio, resulting in immunodeficiency. Patients with
Good’s syndrome are highly susceptible to recurrent bacterial infection,
especially in upper and lower respiratory tracts and/or gastrointestinal tract.
Thymectomy usually affects positively paraneoplastic manifestations, such as
myasthenia gravis or pure red cell aplasia, but does not improve
hypogammaglobulinemia. This condition has an ominous prognosis with a high
mortality rate secondary to infectious diseases. The case of a 59-year-old
woman with thymoma, hypogammaglobulinemia, and recurrent sinopulmonary
infections is reported.
Key words. Good’s syndrome, thymoma, hypogammaglobulinemia, immunodeficiency,
paraneoplastic syndromes.
ark caicyt: http://id.caicyt.gov.ar/ark:/s26184311/lu9ae95qv
Introducción
El síndrome de Good
(SG) fue descrito por primera vez en 1954 como la asociación de timoma e hipogammaglobulinemia
que origina infecciones respiratorias y digestivas a repetición. Suele
presentarse entre los 40 y los 70 años de edad con una distribución similar
para ambos sexos (1). Aunque no existen criterios formales de diagnóstico
para este trastorno, está clasificado como una entidad distinta por el comité
de expertos de la Organización Mundial de la Salud, dentro de las
inmunodeficiencias primarias. En pacientes con timoma la incidencia de SG es
del 5%. La patogénesis de este cuadro es desconocida, pero existe evidencia de
que el defecto central se localiza en el nivel de la médula ósea (disminución o
ausencia de células B, reducción de células T, inversión en la relación
CD4+/CD8+) (2). En el 42% de los casos, el diagnóstico de timoma
precede a la hipogammaglobulinemia, a las infecciones sinopulmonares y la
diarrea, mientras que en el 38% se realiza simultáneamente. Además de las
manifestaciones sinopulmonares características por bacterias encapsuladas, se
describen infecciones digestivas, urinarias, óseas y en el sistema nervioso
central. El 40% de los pacientes con SG también presentan infecciones virales:
el citomegalovirus es el más prevalente. Es habitual la presencia de
manifestaciones autoinmunes como la miastenia gravis, aplasia celular de la
línea roja, liquen plano o anemia aplásica. El SG está dentro de las
inmunodeficiencias primarias de peor pronóstico, con una tasa de mortalidad
global del 46%, según la severidad de los cuadros infecciosos. El uso de
inmunoglobulinas endovenosas mejora el estado general de estos pacientes al
disminuir las infecciones (3).
Descripción del caso
Una paciente femenina
de 59 años con antecedente de neumonías a repetición presenta por tomografía
computarizada (TC) una lesión de 58 x 41 mm en el mediastino anterior y
bronquiectasias bilaterales (Fig. 1).
Figura 1. TC de
tórax con lesión de partes blandas en el mediastino prevascular de 58 por 41
mm. Numerosas bronquiectasias afectan la totalidad del árbol bronquial pulmonar
bilateral.
Se realizó Trucut de
lesión mediastinal que informó cuadro morfológico compatible con timoma. Fue
derivada a nuestro hospital para tratamiento oncológico específico. La paciente
requirió hospitalización por presentar absceso pulmonar en la TC, junto con
deterioro del estado general, adelgazamiento, aumento de mucorrea, disnea y
fiebre. Se colocó tubo de drenaje torácico e inició esquema antibiótico con
imipenem. Se realizó cultivo de esputo positivo para Streptococcus
pneumoniae sensible a penicilina y urocultivo positivo para Escherichia
Coli betalactamasa de espectro extendido (BLEE positiva). Fue valorada por
el área de dermatología por lesiones múltiples compatibles con queratosis
liquenoide crónica (Fig. 2) y por úlceras en la cavidad oral. Ante sospecha de
SG, se realizó valoración por el servicio de Inmunología, quienes solicitaron
dosaje de inmunoglobulinas y fenotipificación linfocitaria.
Figura 2. Queratosis
liquenoide crónica. Lesión en la mano derecha, manifestación paraneoplásica del
SG.
Los resultados
indicaron hipogammaglobulinemia: inmunoglobulina (Ig) G 610 mg/dl (rango de
referencia: 658-1837 mg/dl); Ig A 64 mg/dl (rango de referencia: 71-360 mg/dl);
Ig M 93 mg/dl (rango de referencia: 40-263 mg/dl). En relación con la
inmunofenotipificación por citometría de flujo, se determinó: neutrófilos,
84,5%; eosinófilos <0,1%; basófilos >0,1%; monocitos, 8,4% y linfocitos
totales, 7,1%, con recuento total de 1600 cél/Ul. Respecto de las
subpoblaciones linfocitarias, se observó CD4, 28,9% (rango de referencia:
31-60%) CD8, 30,8% (rango de referencia: 13-41%), relación CD4/CD8, 0,94. Se
decidió comenzar tratamiento con gammaglobulina humana 400 mg/kg/día cada 28
días, calculado con un peso de la paciente a esa fecha de 35 kilogramos. Luego
de la primera aplicación se observó mejoría clínica respecto de los síntomas
sinopulmonares, con reducción de la mucorrea y menor requerimiento de oxígeno
complementario. Se realizó un ateneo interdisciplinario, donde se resolvió que
la paciente se encontraba fuera de posibilidad quirúrgica en relación con su
cuadro oncológico debido al requerimiento permanente de oxígeno, bajo peso y
regular estado de desempeño (performance status). La paciente se externó
con oxígeno domiciliario y seguimiento por consultorios externos para continuar
su tratamiento inmunoterápico con el objetivo de mejorar su calidad de vida y
posterior reevaluación.
Discusión
Si bien el SG se
describió por primera vez hace más de cincuenta años, su patogenia continúa
siendo mayormente desconocida. Existe una discusión sobre el posible rol
central de la desregulación de las células T, que impacta en el linaje B,
proporcionando un nexo entre el timoma y las manifestaciones típicas de
inmunodeficiencia. Asimismo, la presencia de autoantincuerpos específicos
desempeña un papel importante en el desarrollo de dichas manifestaciones y
defectos hematológicos. La hipogammaglobulinemia, junto con antecedentes de
infecciones sinopulmonares recurrentes, infecciones oportunistas o
manifestaciones autoinmunes en pacientes de mediana edad con evidencia de una
masa mediastinal, debe llevar a la sospecha clínica de SG. Sin embargo, debemos
tener en cuenta que la presentación y el curso temporal de estos eventos puede
variar ampliamente entre los pacientes, y los signos y síntomas pueden
superponerse o permanecer aislados a lo largo de los años (1,2).
El timoma es un tumor
poco frecuente (0,05/100.000 habitantes al año) y de lento crecimiento. Sólo un
pequeño porcentaje de pacientes con timoma (5-10%) desarrollan SG (1).
Aproximadamente el 10% de los pacientes con hipogammaglobulinemia de inicio en
la adultez presentan timomas coexistentes (4). El diagnóstico de
este tumor tiende a ocurrir antes del de la inmunodeficiencia, aunque el
período entre ambos hallazgos puede ser muy variable. En una revisión de 132
pacientes con SG realizada por Kelesidis y Yang, el diagnóstico de timoma
precedió al diagnóstico de hipogammaglobulinemia, infección respiratoria o
diarrea en el 42% de los pacientes, con un intervalo de tres meses a 18 años.
Se realizó diagnóstico de timoma luego de documentar la hipogammaglobulinemia o
cuadros infecciosos a repetición en el 19,7% de los casos, con un intervalo de
tres meses a 15 años. Aproximadamente el 37,9% de los pacientes fueron
diagnosticados simultáneamente con dos meses de diferencia entre sí y el resto
se diagnosticó sólo en la autopsia (1,4). Entre los síntomas asociados al timoma, los
pacientes pueden referir tos, disfagia, disfonía o dolor torácico. Menos
frecuentemente se manifiestan con un síndrome de vena cava superior o síndrome
de Horner. Mientras que la miastenia gravis, manifestación paraneoplásica
frecuente en pacientes con timoma, se vincula al tipo B1 y B2 de la OMS, no se
ha asociado ningún subtipo histopatológico específico de timoma con el SG (1).
La timectomía es el
tratamiento quirúrgico recomendado para controlar el compromiso local y la
presencia de lesiones a distancia. La cirugía suele tener un impacto favorable en
algunas manifestaciones paraneoplásicas, como la aplasia de la serie roja y la
miastenia gravis. Sin embargo, suele ser ineficaz para mejorar la
inmunodeficiencia en pacientes con SG, e incluso está descripto en algunos
casos que podría empeorar la hipogammaglobulinemia (5).
La relación
etiológica entre el timoma y la hipogammaglobulinemia en el SG sigue sin estar
clara, aunque algunas pruebas apuntan a un defecto básico en la médula ósea.
Alteración en la maduración y detención de las células pre B, maduración
alterada de los precursores eritroides y mieloides, cambios en el proceso de
diferenciación de las células B asociado a factores humorales originados en
médula ósea y disfunción de células T, son los distintos mecanismos propuestos
en la fisiopatogenia del SG. Se cree que todos estos mecanismos predisponen a
los pacientes con SG a infecciones recurrentes. Se observa
panhipogammaglobulinemia aproximadamente en el 74,5% de los pacientes con SG e
inmunoglobulinas bajas aisladas IgG e IgA en el 9,1% y el 1,8%,
respectivamente. Se describe una disminución de IgA e IgG en el 4,5% de los
pacientes; mientras que una disminución de IgG e IgM se observa en el 2,7% de
los pacientes con SG (4).
Los pacientes con SG
muestran mayor susceptibilidad a infecciones, ya sea por gérmenes encapsulados,
virus oportunistas o cuadros micóticos. Sin embargo, el germen responsable
generalmente se aísla en la mitad de los casos. Los sitios afectados más
habitualmente incluyen piel, y tracto respiratorio, gastrointestinal y urinario
(1). Las infecciones en la vía aérea superior e inferior constituyen el
sitio más común de infección en los pacientes con SG, con el 58,3% de los
casos, aproximadamente. Sin embargo, en los pacientes con SG que fueron
seguidos regularmente durante un largo período, hasta el 85,7% de los pacientes
tuvo al menos un episodio de neumonía. La diarrea está presente en el 31,8% de
los pacientes con SG, pero sólo en el 11,4% de los pacientes se identifica el
germen asociado. Las bacterias, especialmente encapsuladas, como S.
pneumonia, H. influenza y K. pneumonia, son los patógenos más
hallados en los pacientes infectados con SG (5).
Los pacientes con SG
tienen una tasa de supervivencia a diez años del 30% debido a complicaciones
infecciosas. Entre las medidas terapéuticas, la timectomía completa es uno de
los mayores determinantes de buen pronóstico. El uso de quimioterapia y
radioterapia adyuvante generalmente está indicado en pacientes en etapas
avanzadas según la estadificación de Masaoka. El control y prevención de las
infecciones a través de la terapia de reemplazo con gammaglobulina humana es la
única maniobra que ha mostrado una reducción de la necesidad de hospitalización.
Sin embargo, el pronóstico de estos pacientes tiende a ser peor en comparación
con otras inmunodeficiencias (1,6).
Conclusión
El SG se clasifica en
la actualidad como una inmunodeficiencia con presentación clínica variable y
compleja. En los pacientes con antecedente de timoma que presenten
manifestaciones autoinmunes o infecciones oportunistas recurrentes se debe
descartar una inmunodeficiencia asociada. Es necesario evaluar los niveles de
los distintos tipos de inmunoglobulinas séricas, el recuento de células B
periféricas, así como el fenotipo de células T. Si un examen inicial es normal
pero existe un alto nivel de sospecha clínica, es necesario repetir el estudio
en un tiempo prudencial debido a la impredecible evolución de este cuadro. En
la actualidad no existen protocolos validados para el diagnóstico y manejo de
pacientes con SG. Se han propuesto varios tratamientos; sin embargo, ninguno ha
mostrado un impacto significativo en el pronóstico de estos pacientes. Sólo la
resección del timoma puede prevenir la invasión local y metastásica, mientras
que el tratamiento con gammaglobulinas actúa sobre las complicaciones
infecciosas mejorando la calidad de vida de estos pacientes. A pesar de su baja
prevalencia, es importante tener presente el SG dentro de los diagnósticos
diferenciales que pueden presentar los pacientes con timoma (1,4).
Referencias bibliográficas
1. Guevara-Hoyer K, Fuentes-Antrás J, Calatayud
Gastardi J, Sánchez-Ramón S. Immunodeficiency and thymoma in Good syndrome: Two
sides of the same coin. Immunol Lett 2021;231:11-17. doi:10.1016/j.imlet.2020.12.010. Publicación
electrónica: 5 de enero de 2021. PMID: 33418010
2. Kelleher P, Misbah SA. What is Good's syndrome? Immunological
abnormalities in patients with thymoma. J Clin Pathol 2003;56(1):12-6. doi:10.1136/jcp.56.1.12. PMID: 12499426;
PMCID: PMC1769851
3. Bernard C, Frih H, Pasquet F, et al. Thymoma associated with
autoimmune diseases: 85 cases and literature review. Autoimmun Rev 2016;15(1):82-92. doi:10.1016/j.autrev.2015.09.005. Publicación electrónica: 25 de septiembre de 2015. PMID: 26408958
4. Joven MH, Palalay MP, Sonido CY. Case report and literature review
on Good’s syndrome, a form of acquired immunodeficiency associated with
thymomas. Hawaii J Med Public Health 2013;72(2):56-62. PMID: 23467629;
PMCID: PMC3585500
5. Sun X, Shi J, Wang M, et al. Good’s syndrome patients hospitalized
for infections: a single-center retrospective study. Medicine (Baltimore)
2015;94(47):e2090. doi:10.1097/MD.0000000000002090. PMID: 26632723; PMCID: PMC5058992
6. Furukawa R, Yanagiya M, Matsumoto J, et al. Good’s syndrome with
clinical manifestation after thymectomy: a case report. Respir Med Case Rep 2018;24:89-91. doi:10.1016/j.rmcr.2018.04.014. PMID: 29977769; PMCID: PMC6010670