ASESORAMIENTO GENÉTICO EN ONCOLOGÍA:
EXPERIENCIA INSTITUCIONAL
GENETIC
COUNSELING IN ONCOLOGY: AN INSTITUTIONAL EXPERIENCE
Janeth Lara Alcántara,1 Johanna
Ayeray Costa,1 María
Gabriela Comesaña,1 Ian
Hirsch,1 María
Paula Pinto,1 Lucía
Piñón,1 María
Florencia Arabena Bilbao,1 Miguel Samec,1 Patricio
Servienti1
1 Servicio de Oncología
Clínica. Hospital General de Agudos Dr. Teodoro Álvarez, GCABA.
AUTORA PARA CORRESPONDENCIA
Janeth
Lara Alcántara. Correo electrónico: agooncoalvarez@gmail.com
Los autores manifiestan no poseer conflictos de
intereses.
Resumen
Introducción. El cáncer
es una enfermedad multifactorial debido al efecto combinado de factores
genéticos y ambientales. Entre el 5% y el 10% de los tumores tienen
predisposición hereditaria. Desde septiembre de 2016 funciona, en el hospital
Hospital General de Agudos Dr. Teodoro Álvarez, el consultorio de Asesoramiento
Genético en Oncología (AGO). Su propósito es evaluar el riesgo de cáncer y de
transmitir su predisposición a la descendencia, aumentar la detección temprana,
reducir el riesgo de ciertos tipos de neoplasias y realizar un abordaje
terapéutico más apropiado. Objetivos. Informar las consultas y hallazgos
de síndromes genéticos oncológicos realizados desde la implementación del
consultorio de AGO en el Hospital General de Agudos Dr. Teodoro Álvarez. Material
y métodos. Estudio descriptivo observacional retrospectivo. Se evaluaron
170 pacientes desde septiembre de 2016 hasta marzo de 2021; los motivos de
consulta eran antecedentes personales y familiares de cáncer. Se evaluaron
pacientes con diferentes tumores relacionados con síndromes hereditarios. La
mayoría fueron remitidos por el médico tratante. Resultados. De los 170
pacientes evaluados, tienen diagnóstico de cáncer de mama 49%; cáncer de colon
9,4%; cáncer de ovario 12,3%; otros 7%; más de un tumor 9,4%; sin diagnóstico
de cáncer, pero con antecedentes familiares, 13,5%.
El
66% (n = 112) tenía antecedentes personales y familiares, el 20% (n
= 35) sólo tenía antecedentes personales. El 81% (n = 138) tenía
criterio para realizar estudio genético, el 18% restante (n = 31) no
tenía criterio o no completaba datos genealógicos; 1 paciente (0,6%) falleció
tras la consulta. En el 83% (n = 115) de los 138 pacientes, se
solicitaron pruebas moleculares: 62 paneles multigenéticos, 36 secuenciaciones
completas más MLPA de genes BRCA1 y BRCA2, 11 IHQ para MMR, 6 secuenciaciones
para mutaciones puntuales. De este 83%, 30% (n = 40) de los pacientes
realizaron el test genético, el 53% restante (n = 75) no lo realizó por
no tener cobertura o por negativa de la obra social o prepaga. De las pacientes
testeadas se detectaron 11 variantes patogénicas en los genes BRCA1-2
compatibles con síndrome de cáncer de mama y ovario, dos variantes patogénicas
en los genes MMR compatibles con síndrome de Lynch, ocho variantes de significado
incierto, dos variantes patogénicas en otros genes. Conclusiones. La
implementación del consultorio de AGO es una herramienta fundamental para el
trabajo multidisciplinario en el manejo de las enfermedades oncológicas. Nos
permitió identificar pacientes portadores de síndromes hereditarios que
requieren estrategias específicas para mejorar la prevención, el diagnóstico
temprano y el tratamiento con el objetivo de reducir la mortalidad por cáncer.
Palabras clave. Asesoramiento genético oncológico, test genético.
Abstract
Introduction. Cancer is a multifactorial disease due to the
combined effect of both genetic and environmental factors. It is estimated that
5-10% of tumors have a hereditary predisposition. The office of Genetic
Counseling in Oncology (AGO) has been operating at Hospital General de Agudos
Dr. Teodoro Álvarez as of September 2016. The aim of the AGO is to assess the
risk of cancer and predisposition of inheritance in offspring, increase early
detection, reduce the risk of certain types of neoplasms, and offer patients a more
appropriate therapeutic approach. Objectives. To report the
consultations and findings of oncological genetic syndromes obtained since the
implementation of the AGO at Hospital General de Agudos Dr. Teodoro Álvarez. Material
and methods. Retrospective observational descriptive study. 170 patients
were evaluated from September 2016 to March 2021. Reason for consultation:
personal and family history of cancer. Patients with different tumors related
to hereditary syndromes were evaluated. Most patients were referred by their
attending physicians. Results. Of the 170 patients evaluated, 49% had a
diagnosis of breast cancer; 9.4% colon cancer; 12.3% ovarian cancer; 7% other
tumors; 9.4% more than one tumor; and 13.5% do not have a diagnosis of cancer
but have a family history. 66% (n = 112) of patients had both a personal and a
family history; 20% (n = 35) had a personal history only. 81% (n = 138) met
criteria for a genetic study, the remaining 18% (n = 31) either did not meet
criteria or did not complete genealogical data; and 1 patient (0.6%) died after
consultation. Molecular tests were requested in 83% (n = 115) of the 138
patients: 62 multigene panels, 36 complete sequencing plus MLPA of BRCA1 and
BRCA2 genes, 11 IHC for MMR, 6 sequencing for point mutations. Of this 83%, 30%
(n = 40) of the patients underwent the genetic testing, the remaining 53% (n =
75) did not, due to lack of coverage or refusal from their social service or
prepaid medical insurance. The following was detected among the patients
tested: 11 pathogenic variants in the BRCA1 and BCRA2 genes compatible with breast-ovarian
syndrome, 2 pathogenic variants in the MMR genes compatible with Lynch
syndrome, 8 variants of uncertain significance, 2 pathogenic variants in other
genes. Conclusion. The implementation of the AGO is a fundamental strategy
for a multidisciplinary management of oncological diseases. Through the
implementation of the AGO we were able to identify patients with hereditary
syndromes requiring specific strategies to improve prevention, early diagnosis
and treatment with the aim of reducing cancer mortality.
Key words. Oncological genetic
counseling, genetic testing.
ark caicyt: http://id.caicyt.gov.ar/ark:/s26184311/k5avazajt
Introducción
Los tumores
hereditarios y familiares constituyen un desafío en la atención oncológica
actual. El cáncer es una enfermedad de origen multifactorial en la que
herencia, el ambiente y los hábitos de vida interaccionan en un espectro
continuo. Según cuáles sean los factores más importantes en su aparición, se
dividen en tres grandes grupos. Los esporádicos, que representan aproximadamente
el 75-80% de los casos, ocurren en edades avanzadas y se relacionan con la
acumulación adquirida de alteraciones genéticas y epigenéticas en determinadas
células somáticas. Un porcentaje menor, 5 a 10%, corresponde a cánceres de
predisposición hereditaria, los cuales son transmitidos de padres a hijos y de
generación en generación, y que originan síndromes en los que una mutación en
un gen determinado aumenta el riesgo de aparición de más de un tumor. Por
último, están los cánceres con agregación familiar, que representan entre un 15
y un 20%, en los cuales varios miembros de la familia presentan cáncer, pero no
se identifica un claro patrón de herencia mendeliana (1).
El asesoramiento
genético en oncología (AGO) es un proceso de ayuda a las personas para
comprender y adaptarse a las implicancias médicas, psicológicas y familiares,
por el cual se les informa del riesgo de padecer cáncer, de las posibilidades
de transmitirlo a la descendencia, así como de las opciones de manejo que tiene
esta situación. Este proceso integra lo siguiente:
- Interpretación
de la historia familiar y médica para evaluar la posibilidad de aparición o
recurrencia de la enfermedad.
- Educación
sobre herencia, pruebas, gestión, prevención, recursos e investigación.
- Asesoramiento
para promover elecciones informadas y adaptación al riesgo o condición (1,2).
Ofrecer los servicios
del AGO a pacientes que concurren a las instituciones públicas abre la puerta a
nuevas estrategias para prevenir el cáncer o diagnosticarlo en una etapa más
temprana. La consulta que se ofrece a los pacientes en el AGO incluye la
evaluación clínica, la orientación e indicación de todas aquellas pruebas
genéticas que se consideran apropiadas para cada caso y las recomendaciones
respecto de los riesgos, como también la elaboración de un plan de prevención y
manejo del caso, promoviendo la comunicación entre los profesionales
intervinientes y los integrantes del grupo familiar. Estas acciones se llevan a
cabo en una o más sesiones de asesoramiento genético (1).
Actualmente existe
una fuerte resistencia de las organizaciones encargadas de realizar las
prestaciones médicas para autorizar a los pacientes para que se realicen las
pruebas genéticas. En base a los datos de registro de cáncer de base
poblacional (RCBP) de nuestro país en 2018, la Agencia Internacional de
Investigación sobre Cáncer (IARC) ha calculado una incidencia aproximada de
125.000 nuevos casos de cáncer (3).
Si consideramos los
cánceres para los cuales las pruebas genéticas son más comunes (cáncer de mama,
ovario, endometrio, colorrectal) (4), habría aproximadamente 38.711 nuevos casos; si el
5% de ellos son hereditarios, aproximadamente 1935 pacientes desarrollaron
cáncer que podría haberse prevenido o diagnosticado en forma temprana en 2018.
Desde septiembre de
2016 funciona, en el servicio de Oncología del Hospital General de Agudos Dr.
Teodoro Álvarez, el consultorio de AGO. Tiene por finalidad evaluar el riesgo
de padecer cáncer, desarrollar segundos tumores, transmitirlo a la
descendencia, incrementar el diagnóstico temprano y reducir el riesgo de
padecer determinados tipos de cáncer (prevención). Asimismo posibilita
modificaciones en el tratamiento oncológico en los portadores recién
diagnosticados.
El asesoramiento se
realiza en etapas: una previa a las pruebas genéticas para recabar información
personal familiar normal y patológica, evaluar el riesgo y ayudar a los
pacientes a comprender y decidir a partir de las opciones que se les presentan
sobre cuáles son las pruebas genéticas más adecuadas para cada caso y, a su
vez, reflexionar sobre sus posibles alcances y resultados. Posteriormente a las
pruebas se realiza una segunda etapa durante la cual se brinda ayuda a los
pacientes para comprender los resultados obtenidos en las pruebas y reconocer
las implicancias médicas que dichos resultados conllevan tanto para ellos como
para sus familiares.
El asesoramiento
genético en oncología (AGO) brinda resultados genéticos cada vez más relevantes
para la terapia sistémica y, en los individuos afectados, aporta información
valiosa para realizar las pruebas de variantes patogénicas (VP) a los
familiares y, por lo tanto, detectar portadores no afectados, lo cual facilita
la prevención del cáncer (4).
Este trabajo describe
el funcionamiento del consultorio de AGO en el ámbito público, en donde, a
pesar de las limitaciones en el acceso a los testeos moleculares genéticos, la
información obtenida nos permite conductas terapéuticas y de prevención. El
objetivo de este trabajo es reportar las consultas y hallazgos de síndromes
genéticos oncológicos realizados desde la implementación del consultorio de AGO
en el Hospital General de Agudos Dr. Teodoro Álvarez.
Material y métodos
Este fue un estudio
retrospectivo, observacional, descriptivo. Desde septiembre de 2016 hasta marzo
de 2021, se evaluaron 170 pacientes cuyo motivo de consulta se centraba en sus
antecedentes personales y familiares de cáncer. La mayoría de los pacientes
fueron derivados por el médico tratante. Se evaluaron pacientes con distintos
cánceres relacionados con síndromes hereditarios. Los datos son anonimizados.
Resultados
De las 170 pacientes
evaluadas, el 49% tenía diagnóstico de cáncer de mama; el 9,4% de cáncer de
colon; el 12,3% de cáncer de ovario; el 7% otros tipos de cáncer; el 9,4% más
de un tumor; y el 13,5% no tenían diagnóstico de cáncer, pero tenían
antecedentes familiares (Fig. 1). El 66% (n = 112) tenía antecedentes
personales y familiares, el 20% (n = 35) sólo tenía antecedentes
personales. El 81% (n = 138) tenía criterio para realizar estudio
genético, el 18% (n = 31) no tenía criterio o no completaba datos
genealógicos, y 1 paciente (0,6%) falleció tras la consulta. En el 83% (n
= 115) de las 138 pacientes, se solicitaron pruebas moleculares: 62 paneles
multigenéticos, 36 secuenciaciones completas más MPLA de genes BRCA1 / BRCA2,
11 de inmunohistoquímica para proteínas de reparación del ADN (IHQ para MMR), y
6 secuenciaciones para mutaciones puntuales (Fig. 2).
Figura 1.
Localización tumoral.
Figura 2. Tipo de
estudio molecular efectuado.
De este 83%, un 30%
(40) de los pacientes realizaron el test genético, el 53% restante (75) no lo
realizó por no tener cobertura o por negativa de la obra social o prepaga. De
los pacientes testeados se detectaron 11 variantes patogénicas en los genes
BRCA1 y BRCA2 compatibles con síndrome de cáncer de mama y ovario, 2 variantes
patogénicas en los genes MMR compatibles con síndrome de Lynch (tabla 1), 8
variantes de significado incierto (VUS), 2 variantes patogénicas en otros genes
(tabla 2).
|
TABLA 1.
VARIANTES PATOGÉNICAS (VP) |
||||
|
Gen |
Exon |
HGVS nivel proteico |
HGVS nivel genómico |
Clasificación |
|
BRCA1 |
2 |
p.glu234.Argfs* |
c.66dup |
VP |
|
BRCA1 |
11 |
p.Glu1210Argfs*9 |
c.3627dupA |
VP |
|
BRCA1 |
19 |
p.Gln1756Profs* |
c.5266dupC |
VP |
|
BRCA1 |
11 |
p.Ser1063Glnfs* |
c.3186_3187delTT |
VP |
|
BRCA1 |
20 |
p.Gln1756Profs* |
c.5266dup |
VP |
|
BRCA1 |
4 |
p.Arg71Gly |
c.211A > G |
VP |
|
BRCA2 |
11 |
p.Asn2133Lysfs* |
c.6405_6409 |
VP |
|
BRCA2 |
10 |
pIle605Asnfs*11 |
c.1813dup |
VP |
|
BRCA2 |
15 |
p.Lys2496fs*28 |
c.7485delT |
VP |
|
BRCA2 |
11 |
p.Trp169Metfs*3 |
c.5073dup |
VP |
|
BRCA2 |
11 |
p.Gln1429fs*9 |
c.4284dup |
VP |
|
MSH2 |
7 |
|
c.1076+1_1077-1)_(1276+1_1277-1)del |
VP |
|
MUTHY |
7 |
p.Tyr179Cys |
c.536 A>G |
VP |
|
ATM |
8 |
p.Tyr370* |
c.1110 C>G |
VP |
|
TABLA 2.
VARIANTES DE SIGNIFICADO INCIERTO (VUS) |
|||
|
Gen |
HGVS nivel proteico |
HGVS nivel genómico |
Clasificación |
|
BRCA2 |
P.Gln3037His |
c.9111T>C |
VUS |
|
BRCA1 |
p.Arg170Gln |
c.509 A>G |
VUS |
|
ATM |
p.Thr277Ille |
c.8312 C>T |
VUS |
|
MSH2 |
p.Pro616Arg |
c.1847 C>G |
VUS |
|
PMS2 |
p.Asp493Asn |
c.1477 G>A |
VUS |
|
RAD50 |
p.Tyr964Phe |
c.2891 A>T |
VUS |
|
RAD51D |
p.Asp70Val |
c.209 A>T |
VUS |
|
BRIP |
p.Asn196Lys |
c.588 C>G |
VUS |
Si bien los criterios
de sospecha varían según el tumor y el probable síndrome involucrado, los que
figuran en la tabla 3 son los utilizados para seleccionar a los pacientes a la
derivación de AGO.
|
TABLA 3.
CRITERIOS DE DERIVACIÓN AL CONSULTORIO DE AGO (1) |
|
Aparición de
tumores a edades más tempranas que las esperadas en población general. |
|
Aparición del mismo
cáncer en dos o más familiares cercanos. |
|
Más de una
generación de familiares que tuvieron el mismo cáncer. |
|
Afectación
multicéntrica o bilateral en el caso de órganos pares. |
|
Aparición de más de
un tumor primario en el mismo individuo. |
|
Determinados
tumores en etnias específicas (p. ej., judíos askenazíes). |
|
Aparición de uno o
más tumores raros en un individuo o varios en la misma familia. |
Los pacientes con
variantes patogénicas (VP) en los genes BRCA1 y BRCA2 cumplían criterios para
síndrome de cáncer de mama y ovario; los pacientes con mutaciones en los genes
MSH6 y MSH2 cumplían criterios para síndrome de Lynch, que a su vez corresponde
a una mutación familiar, ambos tumores con alta incidencia en la Argentina. La
mutación en MSH3 no está vinculada a ningún síndrome hereditario.
Todos los hallazgos
de VP y variantes de significado incierto (VUS) fueron verificados en las bases
de datos internacionales ClinVar, VarSome, entre otras. Los pacientes fueron
informados de sus resultados de las implicancias de estos, así como de los
métodos de prevención. Se les entregó un informe escrito con la sugerencia de
compartirlo con los integrantes de la familia.
Discusión
El AGO es una
herramienta valiosa que debe ofrecerse a los pacientes o familiares que tengan
un cuadro clínico compatible con alto riesgo de padecer cáncer, o en casos en
que los antecedentes de cáncer en una familia sean dudosos, o por inquietud o
dudas que surjan en una familia con casos de cáncer (1). El consultorio de
AGO permitió evaluar pacientes derivados por distintas especialidades del
hospital y de otros hospitales, y permitió el acceso a evaluación de pacientes
con sospecha de cáncer hereditario. De los pacientes evaluados que cumplían con
los criterios antes mencionados, sólo el 40% tuvo acceso al estudio molecular
genético.
Habiéndose detectado
8 VP asociadas a síndrome de cáncer de mama y ovario y a síndrome de Lynch,
sabemos que el cáncer de mama, ovario y colorrectal y otros tantos tienen
estrategias de prevención cuyo objetivo final es impactar en la incidencia y en
la mortalidad de la enfermedad. Las 4 VUS detectadas se revisan periódicamente
para evaluar si cambian de categorización. En las pacientes portadoras de VP,
el diagnóstico de la condición genética no sólo tuvo implicancias en el caso
índice, sino también para otros miembros de su familia tanto actual como
futura.
La mayor dificultad
en el AGO es el acceso al estudio molecular genético, que en el hospital se
realiza por medio de la industria farmacéutica sin ningún costo, pero limitado
a los genes BRCA1 y BRCA2 por técnicas de secuenciación completa y
amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples (MLPA), mientras que,
para los pacientes que tienen prepaga u obra social, tampoco es fácil ya que
debe ser justificado por el médico solicitante con una carta para el auditor, y
en muchos de los casos no es autorizado por no estar contemplado en el programa
médico obligatorio (PMO). En la Argentina no existe una cobertura universal
para los estudios moleculares genéticos; algunas provincias han logrado la
gratuidad de la secuenciación completa de genes BRCA1 y BRCA2.
Desde 2011 funciona
en la Argentina el programa de Plan Nacional de Tumores Familiares y
Hereditarios (PROCAFA) dentro del Instituto Nacional del Cáncer (INC)
dependiente del Ministerio de Salud de la Nación, creado con el objetivo de
mejorar la detección, el manejo y la prevención de grupos de alto riesgo de
cáncer en la población Argentina, también tiene a su cargo la capacitación de
profesionales en el área, la creación de guías y algoritmos unificados de
prevención de alto riesgo en forma de consensos nacionales. A fines de 2013 se
creó la Red Argentina de Cáncer Familiar (RACAF) con objetivos asistenciales,
académicos y de investigación. La RACAF nuclea todos los consultorios de AGO.
En 2017 reportó 24 instituciones públicas y 34 privadas en 11 provincias del
país; en el mismo año comenzó a compartir públicamente información genómica
anonimizada en una base de datos denominada SITHER (Sistema de Información de
Tumores Hereditarios) proveniente de estudios moleculares de los pacientes
evaluados en los distintos consultorios de AGO del país, las cuales son
reportadas periódicamente y después de realizar una curaduría son reportadas y
están disponibles para libre consulta (5). Debido a la gran heterogeneidad en los informes
de los estudios moleculares, el INC en 2017 realizó un taller de consenso en el
que participaron médicos de la RACAF y profesionales de distintos laboratorios
que ofrecen estudios moleculares diagnósticos de cáncer hereditario, con la
finalidad de unificar las secciones y componentes del informe de laboratorio, nomenclatura
y notación de variantes genéticas para definir parámetros básicos de calidad en
relación al estudio realizado, mejorar la comunicación multidisciplinaria entre
profesionales involucrados en la detección y el manejo de individuos con alto
riesgo de cáncer (6).
Existen publicaciones
de colegas argentinos con reportes de casuística de síndrome de cáncer de mama
y ovario, y síndrome de Lynch, dado que el cáncer de mama y el colorrectal son
tumores con mayor incidencia a nivel mundial. Como desafíos, seguir trabajando
en forma colaborativa para conocer más sobre la epidemiología local de nuestra
población a nivel genético, y seguir promoviendo la capacitación difundiendo la
temática entre los organismos prestadores/decisores en salud para lograr
uniformidad de criterios sobre la base de evidencia y crear vías de control y
auditoría tendientes a mejorar las prestaciones ofrecidas.
Conclusión
Actualmente el consultorio de AGO es una
necesidad en todos los hospitales; es una herramienta fundamental para el
trabajo multidisciplinario en el manejo de los pacientes oncológicos, en los
que muchas veces los resultados de los estudios moleculares genéticos
permitirán cambiar la conducta terapéutica y la vigilancia en los portadores de
variantes patogénicas, lo que permite optimizar los recursos del sistema de
salud, detectando casos que están realmente en riesgo y sobre los cuales se
pueden aplicar estrategias de prevención. Actualmente la Argentina es un país
con desigualdades en el acceso a la atención de salud pública, especialmente en
genética médica y genómica, por lo que queda mucho trabajo por delante para
brindar asesoramiento genético y estudios genéticos y genómicos en todo el país.
Referencias bibliográficas
1. Núñez L, Colica V, Valdez R y col.
Asesoramiento genético en oncología: manual para la práctica clínica. 1.a ed. Buenos Aires:
Instituto Nacional
2. Resta R, Bowles
Biesecker B, Benet R, et al. A new
definition of genetic counseling. Journal of Genetic Counseling
2006;15:77-83
3. Wild C, Weiderpass E, Stewart B, et al. World Cancer Report: Cancer
research for cancer prevention Lyon (1st edition). International Agency for Research on
Cancer. World Health Organization. 2018
4. Hughes K. Genetic testing: What problems are we trying to solve? Journal
of Clinical Oncology 2017;34:3789-91
5. Cotignola J, Rozental S, Buzzalino N, et al. Genetics and genomic medicine
in Argentina. Mol Genet Genomic Med 2019;7:e571
6. Mena M, Núñez L, Llera A y
col. Consenso sobre informes de estudios moleculares en cáncer hereditario.
Instituto Nacional de Cáncer, 2019. Disponible en: https://bancos.salud.gob.ar/recurso/consenso-sobre-informes-de-estudios-moleculares-en-cancer-hereditario-material [Último acceso: diciembre de 2021.]