IMPORTANCIA DE LA EOSINOFILIA COMO BIOMARCADOR EN LA ENFERMEDAD
PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC)
IMPORTANCE
OF EOSINOPHILIA AS A BIOMARKER IN CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)
Alejandro Hernández Martínez,1 Laura
Herrera Almanza,2 Mabel
Dahiana Roldán Tabares,2 Yuban Sebastián Cuartas Agudelo,3 Lina María Martínez-Sánchez4
1 Interno de Medicina.
Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín, Colombia.
2 Médica. Universidad Pontificia
Bolivariana, Medellín.
3 Estudiante de Medicina. Universidad
Pontificia Bolivariana, Medellín.
4 Bacterióloga,
especialista en Hematología, magíster en Educación. Universidad Pontificia
Bolivariana, Medellín.
AUTOR PARA CORRESPONDENCIA
Yuban
Sebastian Cuartas Agudelo. Correo electrónico: yuban.cuartas@upb.edu.co
Los autores manifiestan no poseer conflictos de
intereses.
Resumen
La enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por una limitación del flujo aéreo
persistente, y está relacionada con inflamación crónica de la vía aérea. Dado
que la EPOC es un proceso heterogéneo y complejo, se han intentado identificar
fenotipos clínicos mediante biomarcadores para establecer tratamientos
específicos. Los pacientes con EPOC y eosinofilia tienen alto riesgo de
desenlaces adversos y exacerbaciones de la enfermedad, pero también tienen una
mayor tasa de respuesta a los glucocorticoides e inmunomoduladores, por lo que
la eosinifilia puede ser un biomarcador útil para guiar las decisiones
terapéuticas y evitar consultas a los servicios de urgencias por disminución de
exacerbaciones de la enfermedad. Esta revisión tiene como objetivo dar a
conocer los aspectos más relevantes sobre el papel de la eosinofilia en el
diagnóstico y manejo de los pacientes con EPOC.
Palabras clave. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
eosinofilia, eosinófilos, corticosteroides, neumología.
Abstract
Chronic obstructive pulmonary disease is
characterized by persistent airflow limitation related to chronic airway
inflammation. Given that COPD is a heterogeneous and complex process, attempts
have been made to identify clinical phenotypes using biomarkers to establish
specific treatments. Patients with COPD and eosinophilia are at high risk of
adverse outcomes and exacerbations of the disease, but they also have a higher
response rate to glucocorticoids and immunomodulators, so eosinophilia can be a
useful biomarker to guide therapeutic decisions and avoid visits to the
emergency services due to a decrease in exacerbations of the disease. This
review aims to present the most relevant aspects of the role of eosinophilia in
the diagnosis and management of patients with COPD.
Key words. Pulmonary disease, chronic obstructive, eosinophilia, eosinophils,
glucocorticoids, pulmonary medicine.
ARK CAICYT: http://id.caicyt.gov.ar/ark:/s26184311/zcrs1anpr
Introducción y epidemiología
La enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad incapacitante que se
caracteriza por una limitación del flujo aéreo persistente que se relaciona con
la inflamación crónica de la vía aérea responsable de los cambios estructurales
permanentes en las vías respiratorias y los pulmones. Estos cambios incluyen el
estrechamiento, debido al aumento del grosor de las paredes, y la destrucción
del parénquima pulmonar con pérdida de elasticidad. La hipersecreción de moco
puede aumentar la producción de esputo y causar obstrucción de las vías
respiratorias, lo que conduce a la exacerbación aguda de la enfermedad (1,2).
La EPOC afecta entre
el 9% y 10% de la población adulta en Europa y Norteamérica; actualmente se
clasifica como la cuarta causa específica de muerte más común a nivel mundial y
se pronostica que será la tercera para 2030, lo cual se asocia a la exposición
al tabaquismo, al envejecimiento de la población mundial y a la reducción de la
mortalidad por otras causas de muerte como la enfermedad cardiovascular (3-6). La EPOC se presenta más frecuentemente
en personas de edad avanzada, especialmente en mayores de 65 años; una revisión
sistemática y un metaanálisis han demostrado que su prevalencia en adultos
descendientes de personas con EPOC es mayor que lo que señalan las estimaciones
basadas en la población general (7). A nivel mundial, la
prevalencia estimada es del 10,7% (IC del 95%: 7,3-14,0%), y en Europa, del
12,4% (IC del 95%:10,8-14,0%); esto implica un alto costo, tanto en la pérdida
de la calidad de vida de los pacientes como en el uso de recursos económicos de
atención médica. En 2011 el costo total anual por caso en Europa fue 6147
euros, y en Estados Unidos, los gastos médicos anuales promedio por persona
fueron 9800 dólares. Por su parte, la Unión Europea reporta que los costos
directos totales de las enfermedades respiratorias corresponden al 6% del
presupuesto total de salud y la EPOC representa el 56%. Se estima que en los
próximos años los costos aumentarán, principalmente por las exacerbaciones de
la enfermedad (3,4,8).
Adicionalmente, los pacientes con EPOC pueden sufrir períodos de exacerbaciones
que se asocian a una disminución de la función pulmonar y mayor
morbimortalidad, especialmente si requieren hospitalización (9-11).
Dado que la EPOC es
un proceso heterogéneo y complejo, se han intentado identificar fenotipos
clínicos usando biomarcadores validados, con el objetivo de establecer
estrategias de tratamiento específicas (12). Algunos
pacientes con EPOC tienen una inflamación eosinofílica de las vías aéreas, tanto
en la fase estable de la enfermedad como durante las exacerbaciones, lo que ha
llevado a sugerir que la EPOC eosinofílica podría ser un fenotipo diferente de
la enfermedad, con características clínicas distintivas (13-15).
La prevención de
exacerbaciones es un objetivo terapéutico, y en la actualidad existen estudios
para identificar y validar biomarcadores confiables para predecir el riesgo de
que se presenten estas exacerbaciones (9). La eosinofília en
la vía aérea ha sido difícil de diagnosticar históricamente debido a que el
estudio de la celularidad requiere una técnica muy específica; aunque no hay un
consenso entre los autores, actualmente se define como el número de eosinófilos
en esputo ≥3% o un conteo sérico ≥300/µl. Este biomarcador presenta amplia
relevancia clínica ya que ocurre en un 20-40% de los pacientes con EPOC y se
asocia con una respuesta favorable a los corticosteroides y a otros
medicamentos biológicos tales como los anti-IgE, anti-IL-5 y anti-IL-4R (9,10,16,17).
El objetivo de esta revisión es dar a conocer los aspectos más relevantes sobre
el papel de la eosinofilia y su importancia en el abordaje de los pacientes con
EPOC.
Fisiopatología
La
fisiopatología de la EPOC se describe como la obstrucción fija de la vía aérea
debido a un proceso inflamatorio crónico, generado por la exposición a
agresores pulmonares, lo cual lleva, generalmente, a un proceso de bronquitis
crónica originada por la inflamación de las vías aéreas pequeñas, el
engrosamiento de la mucosa con infiltrado de células inflamatorias e incremento
en la producción de moco, Esto genera al paciente una tos productiva durante al
menos tres meses al año en dos años consecutivos (18). El
otro proceso vinculado es el enfisema, que consiste en el incremento de tamaño
de los espacios terminales con presencia de fibrosis en las paredes, lo cual
conduce a una disminución de la elasticidad y alteración en el intercambio de
gases por la alteración del lecho alveolar-capilar. Este enfisema no ocurre de
manera homogénea; por lo tanto, se han descripto diversos patrones:
centroacinar, panacinar y buloso, los cuales se asocian respectivamente a
tabaquismo prolongado, deficiencia del inhibidor de la proteasa α1 e incremento
del espacio muerto fisiológico (18). A su vez, se han descripto
cambios vasculares, debido a la vasoconstricción por el estado de hipoxemia
crónica, lo que trae como consecuencia el incremento de la angiogénesis
secundaria a factores de crecimiento e hipertrofia del musculo liso de las
arteriolas pulmonares (19).
En este proceso
inflamatorio crónico las citoquinas y proteínas de señalización extracelular
como la interleucina (IL) 6, IL-1, IL-8, y el factor de necrosis tumoral alfa
tienen un papel importante en el daño causado por inflamación y, a su vez,
pueden ser útiles para determinar el riesgo de exacerbaciones (20).
Los eosinófilos se
encuentran en diversos tejidos y pueden aumentar en presencia de infecciones
parasitarias, asma, alergias y enfermedades autoinmunes, cuando se altera la
función de las proteínas tensioactivas A y D. Estas proteínas regulan la
actividad inflamatoria, pues se adhieren a los eosinófilos e impiden su
degranulación, pero se ven inactivadas por enzimas proteolíticas en dichas
patologías, lo que se asocia a mayor nivel de actividad de eosinófilos. Por su
parte, en la EPOC, se activan a nivel pulmonar y originan un gran proceso
proinflamatorio gracias a compuestos como la proteína básica principal y la
proteína catiónica eosinofílica y peroxidasa, las cuales son capaces de alterar
el epitelio pulmonar, generar estrés oxidativo e inducir la apoptosis de las
células epiteliales. La peroxidasa eosinofílica es un marcador de mayor
precisión para indicar la presencia y degranulación de eosinófilos en la vía
aérea mediante enzimoinmunoensayo (21-23).
Se cree que la
relación entre el incremento de los niveles de eosinófilos y las exacerbaciones
se debe al edema, a cambios estructurales de la vía aérea y al incremento de la
síntesis de moco, sumado a un aumento en el tiempo de permanencia de estas
células en la vía respiratoria, secundario a una alteración de la fagocitosis.
Sin embargo, esta relación aún no se conoce con certeza (22).
La eosinofilia como biomarcador
Además de la amplia
variedad de presentaciones fenotípicas de la EPOC, ha surgido el concepto de
“endotipos”: grupos de pacientes con características similares debidas a
componentes biológicos subyacentes compartidos, los cuales pueden ser
identificados con biomarcadores como la alfa-1 antitripsina y la eosinofilia (24,25). Tradicionalmente, la EPOC se ha
considerado una enfermedad neutrofílica; sin embargo, cada vez se reconoce más
que la inflamación asociada a eosinófilos puede desempeñar un papel clave en
algunos pacientes. El recuento de eosinófilos en sangre puede ser un
biomarcador útil para guiar las decisiones terapéuticas y predecir el riesgo de
exacerbaciones graves (26-29). Una
característica clave de un biomarcador clínicamente útil es que puede medirse y
evaluarse objetivamente como un indicador de procesos biológicos normales,
procesos patológicos o respuestas biológicas a una intervención terapéutica, lo
cual hace de la eosinofilia un buen biomarcador de la enfermedad (30).
Dado el potencial del recuento de eosinófilos como biomarcador en la EPOC, es
importante comprender la distribución de los eosinófilos en sangre en estos
pacientes y examinar si existe un fenotipo particular asociado con un nivel de
eosinófilos en sangre para caracterizar adecuadamente a los pacientes e
instaurar un manejo apropiado (15).
Los pacientes con
EPOC y eosinofilia representan un subgrupo diferenciado con alto riesgo de
desenlaces adversos, pues continúan exacerbándose a pesar de la terapia con
múltiples inhaladores (24,31). La
eosinofilia en la vía aérea se reconoce como un patrón inflamatorio en la EPOC
y se ha reportado como un predictor confiable de la respuesta a
corticoesteroides orales, además de prevenir exacerbaciones y disminución de la
función pulmonar. Además, los pacientes con un nivel alto de eosinófilos en
sangre parecen tener menor mortalidad (16,32-35). Debido a lo anterior, estratificar a los pacientes con
EPOC según la eosinofilia podría ayudar en el pronóstico y manejo (36).
El conteo elevado de
eosinófilos se ha asociado a ciertas características como mayor edad, sexo
masculino, etnia europea, mayor índice de masa corporal (IMC) y no fumadores (27,37,38). Igualmente, la
eosinofilia se ha asociado con mayor gravedad de la enfermedad por estadios de
la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) mayores (III y
IV) y un test de caminata de más de 6 minutos, aunque se relaciona con una
menor dificultad respiratoria por el puntaje modificado del Medical Research
Council (MRC) (27). A pesar de que algunos autores sugerían
que la EPOC eosinofílica podría formar parte de la sobreposición entre asma y
EPOC, los estudios recientes han mostrado que los pacientes con EPOC
eosinofílica se diferencian de aquellos con EPOC y antecedente de asma en que
presentan menos alergias, pero más inflamación eosinofílica (14).
Como biomarcador en
la EPOC, la medición no podría indicar una condición estable; por lo tanto, a
pesar de los valores de corte variables, los resultados de estudios sugieren
que una proporción considerable de pacientes tienen niveles de eosinófilos en
sangre oscilantes con el tiempo. Sin embargo, la falta de datos impide las comparaciones
entre los resultados clínicos y la estabilidad temporal de los eosinófilos en
sangre (34).
El recuento de
eosinófilos en sangre se ha comparado con otros biomarcadores como el valor del
óxido nítrico exhalado, y se ha demostrado que determinar este biomarcador no
ofrece ventajas sobre la determinación de eosinófilos en sangre, además de que
tiene una dificultad relativa para determinar la medición durante la
exacerbación (37).
Medicamentos antieosinófilos
Tanto las terapias
farmacológicas como las no farmacológicas para la EPOC buscan aliviar los
síntomas y reducir el riesgo y severidad de las exacerbaciones (24).
Teniendo en cuenta que la eosinofilia representa un endotipo diferenciado de la
enfermedad, los tratamientos enfocados hacia la eosinofilia en la vía aérea se
han asociado con la reducción en las exacerbaciones graves (25,36). Sin embargo, a pesar de que el uso de los medicamentos
antieosinófilos ha sido ampliamente respaldado por la evidencia científica en
el asma, para la EPOC la calidad y cantidad de estudios es menor, por lo que la
evidencia es menos robusta (39).
Dentro de la lista de
opciones terapéuticas se encuentran los corticoesteroides y anticuerpos
monoclonales contra la IL-5, como el mepolizumab y el benralizumab, los cuales se
abordan en la tabla 1 (40). Debido a que la IL-5 es crucial
para el desarrollo de los eosinófilos, esta citoquina puede representar un
blanco terapéutico importante para lograr disminuir las exacerbaciones de los
pacientes mediante la disminución de estas células (22).
|
TABLA 1.
MEDICAMENTOS UTILIZADOS EN EPOC CON EOSINOFILIA |
||
|
Medicamento |
Mecanismo de acción |
Utilidad |
|
Corticoesteroides inhalados
o sistémicos |
Efecto
proapoptótico en los eosinófilos |
Se
ha evidenciado la disminución de las
exacerbaciones en pacientes con eosinofilia |
|
Mepolizumab |
Anticuerpo
monoclonal dirigido contra la interleucina-
5 |
Mostró reducción de
la frecuencia de exacerbaciones moderadas y severas |
|
Benralizumab |
Anticuerpo
monoclonal dirigido contra la interleucina-
5 |
No ha demostrado la
reducción de exacerbaciones |
El mepolizumab es un
anticuerpo monoclonal contra la IL-5 que disminuye las exacerbaciones graves en
el asma eosinofílica, según los resultados obtenidos en varios ensayos clínicos
(36). Los hallazgos del ensayo METREX (Mepolizumab vs.
Placebo as Add-On Treatment for Frequently Exacerbating COPD Patients
Characterized by Eosinophil Level) sugieren que este medicamento es seguro
y efectivo como terapia adicional a la terapia con tres inhaladores en
pacientes con EPOC eosinofílica y exacerbaciones frecuentes. Sin embargo, otro
estudio similar no obtuvo los mismos resultados (22,36).
El benralizumab, un
medicamento con mecanismo de acción similar, también ha sido estudiado sin
demostrar reducción en la tasa de exacerbaciones ni modificaciones en la
función pulmonar al evaluar la eosinofilia en esputo, pero sí tuvo efecto en el
subgrupo de pacientes con valores sanguíneos basales de eosinófilos mayores a
200/µl (14).
En cuanto a los
costicoesteroides, los inhalados presentan en estos pacientes mayor eficacia
que los sistémicos, que logran disminuir los eosinófilos en sangre a un
promedio de 71 células/µl (22). Sin embargo, los
corticoesteroides sistémicos pueden causar eosinopenia en las 4 horas
posteriores a su uso (36). Finalmente, es necesario poner
énfasis en que el recuento elevado de eosinófilos en sangre de los pacientes
con EPOC sirve para determinar la respuesta al tratamiento con
corticoesteroides inhalados, aunque su objetivo no es disminuir los niveles de
dichas células (22).
Conclusiones
La enfermedad
pulmonar obstructiva crónica es una enfermedad con alta prevalencia
caracterizada por la limitación del flujo aéreo persistente. La eosinofilia
parece ser un biomarcador relevante para realizar una elección terapéutica
adecuada, debido a que este fenotipo se asocia a una respuesta muy favorable a
los corticoides inhalados. A su vez, estas células tienen un papel importante
en la fisiopatología de la enfermedad en donde ocurre mayor respuesta
inmunológica. Por eso, los medicamentos antieosinofílicos se encuentran en
desarrollo e investigación.
La medición de eosinófilos sigue siendo
un biomarcador prometedor en esta enfermedad y es especialmente útil para
predecir el riesgo de exacerbaciones. Sin embargo, se necesitan más estudios
para ayudar a validar adecuadamente los valores de corte de eosinófilos en
esputo y sangre, las características clínicas que se producen y nuevos y
mejores tratamientos para estos pacientes.
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