USO Y ABUSO
DE CORTICOIDES SISTÉMICOS EN LA ARGENTINA: UN LLAMADO A LA ACCIÓN
USE
AND ABUSE OF SYSTEMIC CORTICOSTEROIDS IN ARGENTINA: A CALL TO ACTION
Jorge Máspero,1 Hugo Neffen,2
Pascual Valdez,3 Ana Stok,4
Marcos Hernández,5
Patricia San Martín,6
Martín Sívori,6 Ana Balanzat,7
Santiago Vidaurreta,8
Francisco Rovira,9
Nadia Zuccarino9
1 Doctor en medicina.
Fundación CIDEA, Buenos Aires, Argentina.
2 Centro de Alergia e Inmunología de Santa Fe, Santa Fe, Argentina.
3 Hospital General de Agudos “Vélez Sarsfield”, Buenos Aires, Argentina.
4 Investigaciones en Patologías Respiratorias de Tucumán; Grupo Asma NOA
de San Miguel de Tucumán, Argentina.
5 Sanatorio Güemes, Buenos Aires,
Argentina.
6 Hospital General de Agudos “Dr. J.M. Ramos Mejía”, Buenos Aires,
Argentina.
7 Hospital de Clínicas “José de San Martín”, Buenos Aires, Argentina.
8 Hospital Universitario CEMIC, Buenos Aires, Argentina.
9 AstraZeneca Argentina.
AUTOR PARA CORRESPONDENCIA
Jorge
Máspero. Paraguay 2035, C1121ABE, Buenos Aires, Argentina.
Correo
electrónico: jorge.maspero@fundacioncidea.org.ar
Conflictos de intereses
El Dr. Jorge F. Máspero ha participado en juntas
consultivas, recibido becas o pagos como orador de AstraZeneca, GSK,
Inmunotenk, Menarini, MSD, Novartis, Sanofi, TEVA y Uriach. El Dr. Hugo E.
Neffen ha participado en juntas consultivas, recibido becas o pagos como orador
de AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Elea, GSK, Novartis y Sanofi. El Dr.
Pascual Valdez no manifiesta conflictos de intereses. La Dra. Ana María Stok ha
participado en juntas consultivas, recibido becas o pagos como oradora de
AstraZeneca, Elea, GSK, Novartis, Elea y Sanofi. El Dr. Marcos Hernández ha
participado en juntas consultivas, recibido becas o pagos como orador de
AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Elea, GSK, Pablo Cassarà y Tuteur. La Dra.
Patricia San Martín ha participado en actividades de educación médica continua de
AstraZeneca. El Dr. Martín Sívori ha participado en actividades de educación
médica continua de AstraZeneca, Elea y GSK. La Dra. Ana Balanzat ha participado
en juntas consultivas y ha recibido pagos como orador de AstraZeneca. El Dr.
Santiago Vidaurreta ha participado en actividades de educación médica continua
de AstraZeneca y GSK. El Dr. Francisco Rovira y la Dra. Nadia Zuccarino son
empleados de AstraZeneca.
Fuentes de financiamiento
La
presente publicación se realizó con el apoyo de Agencia Médica y el apoyo
económico de AstraZeneca Argentina.
Resumen
Introducción. Los corticoides sistémicos (CS) son necesarios
en múltiples contextos pero se asocian con eventos adversos severos y una
elevada morbimortalidad, a menudo inadvertidos por los profesionales
prescriptores y los pacientes que se automedican. Objetivos. Describir
el patrón de uso de los CS en el mundo real dentro del ámbito sanitario privado
(64% de la población argentina). Material y métodos. Estudio de cohorte
retrospectivo de las compras de CS de farmacias a droguerías (muestra: 90% de
las farmacias) y las prescripciones médicas (muestra: 25% de las
prescripciones) en el período mayo de 2019 a abril de 2020. Resultados.
Se registraron 10.460.505 unidades compradas (66% corticoides solos y 34%
asociados a otros fármacos). Respecto de los primeros, el 68% correspondía a
corticoides orales. Los CS inyectables de depósito representaron alrededor de
un millón de unidades/año. Para una inflación interanual del 35%, corresponde a
$3.717.802.155, equivalentes a USD 55.705.755,99. Se compraron 2.274.923
unidades de CS orales en gotas y jarabe, lo que, extrapolado a la población
pediátrica, equivaldría a la exposición de uno de cada tres niños. El mayor
volumen de recetas provenía de clínicos, pediatras y otorrinolaringólogos, con
una mayor potencialidad prescriptiva para estos últimos y odontología. Conclusión.
La realidad nacional es alarmante y coincide con la situación reportada en
otras regiones. Es imperativo concientizar a los profesionales de la salud y a
las autoridades sobre los riesgos inmediatos y acumulativos de los CS,
implementar estrategias para identificar a pacientes en riesgo de
sobrexposición y promover el diagnóstico y manejo de las comorbilidades
relacionadas en forma multidisciplinaria.
Palabras clave. Corticoides
sistémicos, patrón de prescripción, combinaciones de dosis fijas, uso
inadecuado.
Abstract
Introduction.
Systemic
corticosteroids (SC) are necessary in multiple contexts, but are associated
with severe adverse events and high morbimortality, often unnoticed by
prescribing professionals and self-medicating patients. Objectives. To describe the real-world pattern of SC use
within the private healthcare setting (64% of the Argentine population). Material and methods. A retrospective cohort study of SC
purchases from pharmacies to drugstores (sample: 90% of total pharmacies) and
medical prescriptions (sample: 25% of prescriptions) in the period May
2019-April 2020. Results. 10,460,505 purchased units were
recorded (66% just corticosteroids and 34% in association with other drugs).
Regarding the former, 68% corresponded to oral corticosteroids. Depot
injectable SC accounted for about one million units/year. Taking into account a
year-on-year inflation of 35%, these figures correspond to $3,717,802,155,
equivalent to USD 55,705,755.99. A total of 2,274,923 units of oral SC in drops
and syrup were purchased. These figures, extrapolated to the pediatric
population, could be equivalent to the exposure of one out of every three
children. The greatest volume of prescriptions came from clinicians,
pediatricians and otorhinolaryngologists, with greater prescribing potential
for the latter and dentistry. Conclusion. The national context is alarming and is consistent with the situation
reported in other regions. It is imperative to make
health-professionals and authorities aware of the immediate and cumulative
risks of SC, to implement strategies to identify patients at risk of
overexposure and to promote the diagnosis and management of related
comorbidities in a multidisciplinary way.
Key words. Systemic corticosteroids,
prescription pattern, fixed-dose combination, inadequate use.
ARK CAICYT: http://www.revistasam.com.ar/index.php/RAM/article/view/686
Introducción
El uso de los
corticoides sistémicos (CS) es necesario en múltiples contextos, como ocurre en
la exacerbación severa del asma, circunstancia en la cual los CS reducen la
tasa de hospitalizaciones (1,2). Sin embargo, su uso inadecuado se asocia con eventos
adversos (EA) severos y con morbilidad elevada, en muchos casos inadvertidos
tanto para los médicos prescriptores como para los numerosos pacientes que se
automedican (3). El perfil de los EA por la administración de CS
depende de la dosis, la duración del tratamiento y la potencia
glucocorticoidea. Se ha descripto que hay un mayor riesgo de EA serios con
dosis acumuladas (entre 0,5 y 1 g de CS, equivalentes a 2-4 ciclos durante la
vida), incluyendo sepsis, tromboembolismo y fracturas dentro de los 30 días de
su administración (4). En un análisis hecho en Inglaterra acerca de la
prescripción de CS por médicos de atención primaria en la población adulta
durante un período de 19 años, estos fármacos fueron indicados al 8,5% de los
pacientes (el 79,3% de esas prescripciones correspondía a un período de hasta
tres meses). Dichas prescripciones se iniciaron a una mediana de edad de 56
años, en comparación con una media de edad de 67 años para las prescripciones
por períodos más prolongados. Al desglosar las indicaciones, se observó un
predominio de las afecciones respiratorias (51%), seguidas de las
reumatológicas (6%), gastrointestinales (5,4%) y dermatológicas (3,4%). Entre
las respiratorias, el asma representaba el 56,8% de los casos (5).
Asimismo, el análisis de la tendencia de las prescripciones de CS en Inglaterra
muestra un incremento continuo, que, en un año, alcanzó al 1% de la población
general y al 3% de las mujeres adultas mayores (6).
En
las recientes recomendaciones de la Global Initiative for Asthma (GINA), los CS
se sugieren en aquellos pacientes que no logran el control de su enfermedad con
todas las otras alternativas terapéuticas disponibles pero sin dejar de
considerar cuidadosamente los efectos adversos potenciales (7). En concordancia, la Guía española para el
manejo del asma (GEMA) señala que los CS pueden considerarse en la menor dosis
efectiva y por períodos breves en el estadio 6 de la terapia, si bien advierte
que esta estrategia puede asociarse con eventos adversos potencialmente graves
(8). No obstante, de acuerdo con
los datos de un metanálisis que incluyó 26 estudios de distintos diseños
efectuados en diferentes regiones geográficas, se reconoce una amplia variación
en la prescripción de CS para los pacientes con asma grave (20% a 60%) (9), atribuida a los distintos niveles de
gravedad para cada país y al uso de diversas guías de clasificación y
tratamiento (10). En América Latina, la
prescripción de CS en pacientes con asma grave alcanzó el 12,9% en un estudio
internacional de diseño transversal (11,12).
Se considera como
corticoterapia prolongada el uso de prednisona >5 mg/día (o dosis
equivalente de otro CS) (Tabla 1) por más de tres semanas, ya que esta terapia
puede llevar a la inhibición del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, con
consecuente riesgo de insuficiencia suprarrenal al suspender el tratamiento.
|
TABLA 1.
CARACTERÍSTICAS DE LOS CORTICOIDES SISTÉMICOS |
|||||
|
Fármaco |
Acción (h) |
Vida media |
Potencia GC |
Potencia MC |
Dosis equivalente (mg) |
|
Hidrocortisona |
8-12 |
Corta |
1 |
1 |
20 |
|
Cortisona |
8-12 |
Corta |
0,8 |
0,8 |
25 |
|
Prednisolona |
12-36 |
Intermedia |
4 |
0,25 |
5 |
|
Prednisona |
12-36 |
Intermedia |
4 |
0,25 |
5 |
|
Metilprednisolona |
12-36 |
Intermedia |
5 |
<0,01 |
4 |
|
Deflazacort |
12-36 |
Intermedia |
5 |
<0,01 |
4 |
|
Triamcinolona |
12-36 |
Intermedia |
5 |
0 |
4 |
|
Betametasona |
36-72 |
Prolongada |
30-40 |
<0,01 |
0,75 |
|
Dexametasona |
36-72 |
Prolongada |
25 |
<0,01 |
0,75 |
Si bien la secreción
de corticotrofina (ACTH) puede restablecerse en poco tiempo, el período de
recuperación del funcionamiento adrenal puede llevar varios meses. Entre los
factores asociados con la recuperación de la función suprarrenal se señalan el
tipo de CS utilizado, la vía de administración, la dosis acumulada, la duración
del tratamiento, el uso de fármacos concomitantes que modifiquen la biodisponibilidad
de los CS y las variaciones individuales propias de la actividad del receptor
de glucocorticoides (13,14). La falta de lineamientos específicos basados en
la evidencia para el descenso gradual de la dosificación (tapering) de
los CS orales en los pacientes con asma es una barrera clave para su reducción
apropiada. En un consenso Delphi de publicación reciente, se advirtió la
necesidad de una reducción gradual hasta la dosis mínima eficaz o la suspensión
por completo si es posible, para todos los pacientes con asma que estén
recibiendo un tratamiento de mantenimiento con CS, independientemente de las
comorbilidades (15). La velocidad de descenso de la dosis de CS debe
ser individualizada, teniendo en cuenta la dosis inicial, la duración del
tratamiento y el riesgo y tipo de comorbilidades, con la precaución de no
perder la estabilidad del asma durante el proceso (15). Una dificultad
adicional en Argentina es la gran variabilidad en la forma y frecuencia de
utilización de estos fármacos, lo cual dificulta la extrapolación de estas
premisas. En el estudio PONENTE, se propuso un esquema de tapering que
incluyó una evaluación de la presencia de insuficiencia adrenal (para una dosis
≥7,5 mg/día), sobre una base individualizada, en los pacientes dependientes de
CS que recibían un tratamiento con benralizumab (16). En la evaluación
inicial, el 60% de los pacientes presentaba una insuficiencia suprarrenal
parcial o completa (33% y 27%, respectivamente) y esa proporción bajó al 38,5%
(18,1% y 19,4%, en el mismo orden) a los tres meses de seguimiento (16).
Los
datos disponibles acerca del uso de CS en la población argentina son escasos.
El objetivo del presente trabajo consistió en describir el patrón de su
utilización en el mundo real, dentro del ámbito privado de la salud en
pacientes adultos y pediátricos en Argentina.
Material y métodos
El
diseño del estudio fue de cohorte retrospectivo, con los objetivos de
caracterizar el uso de los CS en Argentina y de identificar a los mayores
prescriptores de estos fármacos según la especialidad médica. Se analizaron los
registros de compra de CS de las farmacias a las droguerías y los registros de
las prescripciones médicas en todo el país para el mercado privado de
Argentina, en un período de 12 meses (1 de abril de 2019 a 1 de abril de 2020).
El subsector privado representa el 64% del mercado farmacéutico del país, de
acuerdo con los datos de cobertura de salud del último censo poblacional (17). No se incluyeron las compras
institucionales, aquellas efectuadas por el Ministerio de Salud de la Nación,
las realizadas por los ministerios de salud provinciales ni las muestras
médicas.
En
cuanto a la caracterización de la muestra, se obtuvo el 90% de los registros de
las compras hechas por las farmacias a las droguerías. Esos datos se
pesquisaron a través de una auditoría de IQVIA en abril de 2020 y también a través
del sector del mercado de ventas farmacéutico. A su vez, se consideró el 25% de
los registros de las prescripciones de los médicos, según los datos de la
auditoría Close Up Analyzer, discriminados por el área geográfica. Para
este análisis, se definió como potencialidad prescriptiva la razón entre el
número de las recetas de CS sobre el total de recetas por cada especialidad.
Se
incluyeron las compras y prescripciones de CS por vía oral, intramuscular,
intravenosa, intrarticular, dérmica e inhalatoria. Se consideró a la población
total del país en 44 millones de habitantes, con un 25% de menores de 15 años (18). En este reporte nos referiremos sólo a los
datos referentes a los corticoides sistémicos y se excluyen los inhalados, dérmicos
y otras formulaciones tópicas.
Se
realizó un análisis estadístico descriptivo de los datos recolectados. Las
variables continuas se caracterizaron mediante la media, la mediana, la
desviación estándar y el rango, con consideración de los datos faltantes. Las
variables categóricas se resumieron de acuerdo con su frecuencia. Los datos se
tabularon en un hoja de cálculo de Microsoft Excel®. Los valores en
pesos argentinos corresponden a abril de 2020 (1 dólar estadounidense [USD] =
66,74 pesos). Se consideró una inflación interanual del 35%, de acuerdo con los
datos oficiales.
Resultados
Compras
efectuadas a las droguerías:
La
población de sujetos mayores de 15 años estimada para la aplicación del
análisis fue de aproximadamente 21.120.000 de individuos, en función de la
inclusión del 75% de los pacientes del subsector privado del mercado
farmacéutico (64%) para una población nacional de 44 millones de habitantes. El
total estimado de pacientes menores de 15 años para la aplicación del análisis
fue de 7.040.000.
En
el sector del mercado de ventas farmacéutico, se registraron 10.460.505
unidades de CS adquiridas en 12 meses. El 64,1% correspondía a CS solos y el
35,9% restante, a asociaciones con otros fármacos. Con relación a los CS solos,
el 68% de las unidades correspondía a CS orales y el 32% restante, a fórmulas
inyectables (Fig. 1).
Figura 1. Distribución
del uso de CS según las compras de farmacias a droguerías.
CS:
corticoesteroides; CSO: corticoesteroides orales.
Durante
el período de estudio, se gastaron $2.761.651.822 (más de dos mil setecientos
millones de pesos, equivalentes a USD 41.379.260) en CS solos o en asociación.
En función de los precios de abril de 2020 y la inflación interanual, el
impacto en los costos se estimó en $3.717.802.155 (superior a tres mil
setecientos millones de pesos, equivalentes a USD 55.705.755). Las
formulaciones asociadas más vendidas incluyeron la combinación de betametasona
+ desloratadina (49%), betametasona + loratadina (31%) y dexametasona +
clorfenamina (18%).
La
distribución de los CS orales y de los inyectables adquiridos se resume en la
figura 2.
Figura 2. Distribución
de los CS adquiridos en (A) formulaciones orales (total:
4.395.329 unidades) y
(B) formulaciones inyectables (total: 2.311.942 unidades).
CS:
corticoesteroides; CSO: corticoesteroides orales.
En
total, se adquirieron 1.075.018 unidades de corticoides inyectables de
depósito, equivalentes a $316.000.000 (USD 4.734.791).
Mediante
el cálculo de un promedio anualizado del uso diario para la población evaluada,
se podría inferir que 306.747 pacientes se encontraban expuestos a una dosis
diaria de CS solos (orales o inyectables) y otros 231.941 pacientes, a CS
asociados durante los 365 días del año.
Un
total de 2.274.923 unidades de CS orales correspondía a formulaciones en gotas
o jarabes. Dada la población estimada de 7.040.000 participantes menores de 15
años, estas cifras equivaldrían a que uno de cada tres niños recibe CS cada
año.
Prescripciones
de CS según la especialidad médica:
De
acuerdo con los datos reunidos en la auditoría Close Up Analyzer, el
35,29% de las prescripciones procedía del área metropolitana de Buenos Aires
(la Ciudad Autónoma de Buenos Aires y el conurbano), seguidas por Córdoba
(7,3%), Rosario (6,28%), Mendoza (4,99%) y Tucumán (4,62%). El mayor volumen de
recetas correspondía a las especialidades clínica médica (41,5%) y pediatría
(18,5%). La mayor potencialidad prescriptiva se observó para
otorrinolaringología, odontología, reumatología, pediatría, neumonología y
alergología (Fig. 3).
Figura 3. Prescripciones
de CS (A) por especialidad; (B) por potencialidad prescriptiva.
CM: clínica médica;
Med. dolor: medicina del dolor; Neo: neonatología; ORL: otorrinolaringología;
OyT: ortopedia y traumatología.
Otros: psiquiatría,
neurología, endocrinología, gastroenterología, nefrología, oncología, urología
y hematología.
Discusión
En
el presente estudio, en el que se abarcaron las prescripciones de CS de la
mayor parte de la población argentina, en todos los grupos etarios y con un
alcance nacional, se advirtió una elevada tasa de uso de estos fármacos, solos
o en asociación, tanto en niños como en adultos, incluyendo un gran número de
prescripciones de formulaciones de depósito que no se alinean a las guías de
tratamiento ni se correlacionan con una necesidad médica. Probablemente los
resultados reales sean aún más críticos, dada la imposibilidad de incluir en
este análisis las compras institucionales ni el uso de muestras médicas en
todas las formulaciones consideradas.
Desde
la introducción en 1949 de los CS en el tratamiento de la artritis reumatoidea,
las indicaciones de estos fármacos se han extendido para otras innumerables
enfermedades, con EA graves, como infecciones, complicaciones
gastrointestinales, óseas, metabólicas, cardiovasculares, psiquiátricas, oculares
e incluso endocrinas, como la insuficiencia suprarrenal (19). Además, debe considerarse el alto costo que
implica el tratamiento de esas afecciones (20). Por consiguiente, se recomienda el uso de
los CS en la menor dosis efectiva durante el menor tiempo posible, con el fin
de minimizar esos EA (20). Su uso en los pacientes con asma se ha
relacionado además con un impacto negativo en la calidad de vida (21), así como con un aumento de la tasa de
mortalidad a largo plazo que se correlaciona significativamente con la dosis
utilizada (22).
El
uso excesivo de CS descripto en nuestro análisis es consistente con otros
registros latinoamericanos. En un estudio llevado a cabo en Chile que incluyó
un análisis del módulo de consumo de medicamentos de la Encuesta Nacional de
Salud 2009-2010 de ese país (5412 personas mayores de 15 años), se demostró un
elevado uso de formulaciones con CS para el tratamiento de las enfermedades
respiratorias. Sin embargo, la prevalencia del uso en los subgrupos con mayor
probabilidad de indicación (ejemplo: asma grave) fue baja. Estos resultados
parecen avalar la impresión de muchos especialistas de que los CS no están adecuadamente
indicados y eso se atribuye al desconocimiento de su mecanismo de acción y las
consecuencias que conllevan, entre otras causas (23). En las infecciones respiratorias de origen
viral, no tienen efecto antiinflamatorio, por lo que no están indicados, con la
excepción de los pacientes asmáticos que presentan una exacerbación asociada.
En las infecciones por el virus respiratorio sincicial (VRS), tanto en niños
como en adultos, no deben usarse como tratamiento antiinflamatorio, como ha
sido demostrado en diversos metanálisis (23). En coincidencia, un estudio realizado en
Colombia con 193 pacientes pediátricos internados entre 2016 y 2017 por
neumonía por VRS mostró un 86% de uso inapropiado de CS (24). Es importante señalar que estos datos
fueron recolectados antes de la pandemia por covid-19, enfermedad en la cual se
ha validado el uso de dexametasona y CS orales en pacientes con una afección
respiratoria grave (25).
Del
mismo modo, en el estudio LEVANTE, que describe la carga sanitaria de los
pacientes con asma grave no controlado, tratados con altas dosis de corticoides
inhalados y agonistas beta de acción prolongada y uso frecuente de CS en
España, se demostró que tanto los pacientes con uso crónico de CS (por un
período mayor a seis meses) como aquellos expuestos a ciclos repetidos (dos o
más ciclos en los 12 meses previos) han representado una alta carga para el
sistema de salud en términos de exacerbaciones (37,9% vs. 58,2%,
respectivamente), hospitalizaciones (6,9% y 9,1%) y visitas al servicio de
emergencias (2,4% y 1,4%) (26).
En
otro estudio descriptivo de 5647 casos de bronquiolitis aguda en 91 hospitales
y centros de atención primaria españoles, se informó que los CS se utilizaron
en forma excesiva en un tercio de los pacientes hospitalizados y en el 25,8% de
los casos ambulatorios (27). En nuestro medio, de acuerdo con el presente análisis,
se estimó que posiblemente uno de cada tres pacientes pediátricos en Argentina
recibe CS en forma anual.
El
riesgo sobre la población pediátrica no debe subestimarse. En un estudio
realizado sobre la base de más de cuatro millones de niños menores de 18 años
del National Health de Taiwán, de los cuales el 23% recibió un ciclo de
CS (prescriptos habitualmente para diferentes cuadros respiratorios o
alérgicos), este tratamiento se asoció con un incremento del riesgo de 1,4 a
2,2 veces de padecer hemorragia gastrointestinal, sepsis y neumonía dentro del
primer mes de iniciada la terapia (28).
Respecto
a las diferentes especialidades de prescriptores de CS, los principales fueron
los médicos clínicos, seguidos por los pediatras (incluso sin contar a los
ingresados como neonatólogos). Sin embargo, la potencialidad prescriptiva,
definida como la relación entre el número de recetas de CS sobre el total de
recetas, fue liderada por otorrinolaringología y odontología.
Se
propone la implementación de estrategias educativas para identificar a los
pacientes en riesgo de tener una sobreexposición a los CS, como la herramienta
ReferID (29) (cuestionario para la
identificación de pacientes con asma no controlado que se beneficiarían de una
revisión por el especialista), calculadoras de riesgo del uso acumulado o
repetido de corticoides (30) y concientizar tanto a profesionales de la salud
como a los pacientes sobre los riesgos inmediatos y a largo plazo del empleo de
los CS promoviendo el diagnóstico y abordaje multidisciplinario de las
comorbilidades relacionadas. Esta alerta debería reflejarse en las guías de
manejo de las enfermedades en cada especialidad. La medicina de precisión, junto
con el advenimiento de nuevas terapias, constituye un pilar para la atención
personalizada y la elección de tratamientos adaptados a cada paciente, lo que
podría facilitar el ahorro de los CS y minimizar su uso.
Conclusión
El
uso de los CS en nuestro país es alarmante, lo que coincide con la situación
reportada en Latinoamérica y en otras regiones del mundo. Los EA relacionados a
su uso inadecuado se asocian con una mayor morbimortalidad, impactan
negativamente en la calidad de vida de los pacientes e incrementan
sustancialmente la carga de la enfermedad y los costos para el sistema de salud
(31).
Se
requieren estrategias de educación de mayor alcance, no solamente para los
profesionales de salud sino también para los pacientes, además de un análisis
más profundo del impacto real de esta situación, considerando tanto los costos
directos como los indirectos a la hora de su prescripción, que se contrapone
con la percepción de un costo bajo aparente.
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